HEMOSTASE PATHOLOGIE HEMOPHILIE
HEMOSTASE PATHOLOGIE
HEMOPHILIE
Maladie hémorragique grave, l’hémophilie A, déficit en FVIII et touche 1 enfant sur 5000 naissances, 6 fois plus fréquente que l’hémophilie B(Déficit en FIX) transmission récessive liée au sexe,les garçons sont atteints et les femmes conductrices,le taux de mutation de novo est très élevé,de l’ordre de 30 %
Caractérisé sur le plan clinique par un syndrome hémorragique fonction de l’importance du déficit, associant dans la forme sévère, des hémarthroses des grosses articulations et des hématomes notamment des hématomes profonds. Sur le plan biologique,par une absence ou une anomalie du facteur VIII (Hémophile A) le plus souvent ou du facteur IX (Hémophilie B)
I. DONNEES GENERALES ET TRANSMISSION GENETIQUE
Transmission héréditaire de l'hémophilie
la transmission est récessive liée au sexe, les garçons sont atteints et les femmes sont conductrices, bien qu’elles soient cliniquement indemnes, elles peuvent présenter un déficit modéré en facteur VIII ou FIX qui peut être responsable d’hémorragies, le taux de mutation de novo est très élevé, de l’ordre de 30%
Quels sont les principes de l'hérédité?
Chaque cellule de l'organisme renferme des structures appelées chromosomes. Un chromosome est une longue chaîne d'une substance chimique appelée ADN. Cet ADN est organisé en centaines d'unités que l'on appelle les gènes et qui déterminent, par exemple, la couleur des yeux d'une personne.
Chaque cellule renferme 46 de ces chromosomes, organisés en 23 paires, dont l'une est connue sous le nom d'hétérochromosome ou chromosome sexuel, parce qu'il détermine le sexe de la personne. Dans cette paire, les femmes ont deux chromosomes X et les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.
La Figure 1 illustre le mode d'hérédité des chromosomes sexuels. La mère qui a deux chromosomes X produit un ovule renfermant un chromosome X. Le père qui a un chromosome X et un chromosome Y produit un spermatozoïde qui pourrait renfermer soit un chromosome X, soit un chromosome Y. Si le père donne son chromosome X, c'est une fille qui est conçue. S'il donne un chromosome Y, les parents auront un garçon.
Figure 1
Comment l'hémophilie se transmet-elle d'une génération à la suivante?
Les gènes responsables de la fabrication du facteur VIII et du facteur IX qui sont défectueux (mutants) dans l'hémophilie, se situent sur le chromosome X. Cela fait de l'hémophilie une maladie héréditaire liée au sexe.
La figure 2 illustre ce qui survient lorsqu'un homme hémophile a un enfant avec une femme normale.
Figure 2
Toutes les filles seront porteuses de l'hémophilie, étant donné qu'elles doivent obligatoirement recevoir de leur père le chromosome X porteur de l'hémophilie. Tous les fils seront indemnes de l'hémophilie, étant donné qu'ils héritent de leur père le chromosome Y normal.
La figure 3 montre le mode de transmission héréditaire chez un homme normal qui a un enfant avec une femme hémophile.
Figure 3
S'ils ont un fils, il court un risque de 50 % de souffrir d'hémophilie. Cela est déterminé par le chromosome X dont il hérite. S'il hérite du chromosome X normal de la mère, le garçon n'aura pas l'hémophilie. S'il hérite par contre du chromosome X mutant de la mère, il aura la maladie.
De la même façon, la fille du couple risque, dans une proportion de 50 %, d'être porteuse. Elle pourrait hériter du chromosome X normal de la mère et être elle-même normale. Par contre, elle peut hériter du chromosome X de la mère porteur de l'hémophilie et devenir porteuse à son tour.
Les porteuses peuvent-elles souffrir d'hémophilie?
Étant donné que les porteuses ont un chromosome X normal qui fabrique une certaine quantité de facteur VIII ou de facteur IX, elles sont protégées de la forme la plus grave d'hémophilie, caractérisée par un taux de facteur de coagulation inférieur à 1 %.
Par contre, on note une grande variabilité entre les taux de facteur de coagulation chez les porteuses. Elle va de taux semblables à ceux des hémophiles chez certaines porteuses, à des taux quasi-normaux chez d'autres. Cela est dû au fait que les deux chromosomes X dont l'un est porteur du gène de l'hémophilie ne fonctionnent pas autant l'un que l'autre. Si le chromosome X de l'hémophilie est fonctionnel dans la plupart des cellules, la porteuse aura un taux d'activité de facteur de coagulation très bas. De nombreuses porteuses présentent un taux de coagulation de 30 à 70 % par rapport à la normale et ne présentent habituellement pas de saignements excessifs. En revanche, certaines porteuses qui présentent un taux correspondant à moins de 30 % de la normale des taux de facteurs VIII ou IX sont considérées atteintes d'une hémophilie légère.
Dans un cas comme dans l'autre, toutes les porteuses doivent surveiller attentivement les signes du moindre saignement anormal. Mentionnons entre autres : des règles abondantes et prolongées (ménorragie); des ecchymoses (bleus) au moindre choc; de fréquents saignements de nez.
La figure 4 montre l'arbre généalogique d'un garçon hémophile né d'une mère qui n'est pas porteuse connue.
Figure 4
II. CLINIQUE
La présentation clinique est identique pour l’hémophile A ou B , les taux de facteurs IX ou VIII définissent les formes de la maladie
• Forme sévère <1 2="" br="" ou="">Forme modérée entre 2 et 5%
Forme mineur entre 5 et 30 %
La sévérité clinique est parallèle à la sévérité du déficit biologique
Les hémorragies sont habituellement provoquées par des traumatismes minimes, retardés et répétitifs, c’est la localisation du saignement qui en fait la gravité
1. Hémorragies articulaires ou hémarthroses constituent 80% des accidents hémorragiques et apparaissent dès l’âge de la marche ou après un traumatisme minime (genoux, coudes chevilles surtout,épaule,hanche et poignet) la gravité tient à leur caractère récidivant elles aboutissent progressivement à la destruction articulaire,entraînant une arthropathie hémophilique avec douleur et déformation articulaire,limitation fonctionnelle ,amyotrophie ,rétraction tendineuse,hyperplasie synoviale,lésions d’arthrose évoluée
2. les hématomes sont souvent extensifs et intéressent souvent les tissus sous cutanés et les muscles, ils sont souvent post traumatiques, l’hémophile présente souvent des ecchymoses, les hémorragies viscérales en particulier intracérébrales sont plus rares, les hématuries sont difficiles à traiter
3. Il faut se souvenir que chez les hémophiles il est proscrit de pratiquer les injections intramusculaires et il est également interdit de leur prescrire des médicaments à base d’aspirine ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
4. Dans les formes modérées ou mineurs
Le tableau hémorragique est atypique, plus discret révélé dans des situations à risque hémorragique (intervention chirurgicale ou traumatisme)
5. Cas particulier
Chez les conductrices à faible taux de facteur VIII, une symptomatologie associant des ménorragies et une tendance aux ecchymoses est fréquemment retrouvée
III. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE.
Le diagnostic biologique porte sur l’allongement du temps de céphaline activée (TCA) (le temps de saignement, la numération plaquettaire, le temps de Quick et le temps de thrombine sont normaux)
Le diagnostic est affirmé par le dosage spécifique des F VIIIc et IXc , ce dosage permet de différencier l’ hémophilie A et l’hémophilie B, de faire le diagnostic de sévérité et d’établir le pronostic à long terme.
il est a signaler que les hémophilies mineurs ne sont pas toujours détectées par le TCA , les Réactifs utilisés actuellement détectent très mal les hémophiles A dont le taux de FVIII est supérieur 30% et les hémophiles B dont le taux de FIX est supérieur à 20% chez les conductrices d’hémophilie , ou en cas d’antécédents familiaux , il est conseillé de faire le dosage des facteurs même si le TCA est normal.
· Recherche d’un inhibiteur (anticoagulant circulat ACC)
LE diagnostic d’hémophilie posé, il faut surveiller régulièrement l’apparition d’Ac anti VIII ou anti FIX chez les hémophiles substitués
· Apport de biologie moléculaire : dépistage des conductrices, diagnostic prénatal précoce
Les outils de biologie moléculaire on permis d’aborder le diagnostic direct des hémophilies A et B sévères, c'est-à-dire l’étude sur l’ADN de la lésion responsable des hémophilies.
IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
HEMOPHILIE A
Devant un syndrome hémorragique avec TCA allongé et temps de Quick normal, la maladie de Willebrand doit être évoquée.
Le dosage du facteur Willebrand est systématique devant toute baisse du facteur VIIIc
C’est une maladie les plus fréquente des maladies hémorragiques (1% de la population) transmise sur le mode autosomique dominant touchant donc aussi les filles. Le temps de saignement est classiquement allongé dans la maladie de Willebrand et non dans l’hémophilie, cependant il existe des maladies de Willebrand à temps de saignement normal.
Un autre diagnostic peut être évoqué devant une diminution du facteur VIII et l’ACC anti FVIII acquis, cette anomalie se rencontre lors des maladies auto-immunes dans le post partum ou certains traitements antibiotiques, parfois sans étiologie, l’histoire hémorragique est récente et les tests biologiques mettent en évidence un inhibiteur du facteur VIII dans le plasma
Devant un allongement du TCA, on peut évoquer un déficit en facteur XI , Le diagnostic est porté par le dosage spécifique du facteur .Les manifestations hémorragiques sont hétérogènes, sans corrélation avec le taux biologique du facteur.
HEMOPHILIE B
Dans l’avitanminose K., les autres facteurs VITK dépendants sont bas (II-VII-X), le facteur V est normal, le contexte étiologique (médicament, cholestase, malabsorption) est évocateur
Insuffisance hépatocellulaire, la plupart des facteurs de l’hémostase sont diminués
AUTRES ANOMALIES RESPONSABLES D’ALLONGEMENT DU TCA
les déficits en facteur XII ,en kallicreine et en kininogéne de haut poids moléculaire , les ACC de type lupique allongent le TCA mais ne sont pas hémorragiparres
V. TRAITEMENT
Les hémophiles ont habituellement une carte sur laquelle figure le groupe sanguin, le type d’hémophile et la recherche d’anticorps anti VIII ou anti IX
Les hémophiles sont traités par des facteurs antihémophiliques spécifiques d’origine plasmatique ou de type recombinant
L’administration répétée de ces produits peut entraîner l’apparition d’anticorps anti FVIII ou IX (ceci concernent 10 à 20 % des hémophiles sévères et certains hémophiles modérés), le traitement repose sur l’administration de F VII active ou novo seven.
HEMOPHILIE
Maladie hémorragique grave, l’hémophilie A, déficit en FVIII et touche 1 enfant sur 5000 naissances, 6 fois plus fréquente que l’hémophilie B(Déficit en FIX) transmission récessive liée au sexe,les garçons sont atteints et les femmes conductrices,le taux de mutation de novo est très élevé,de l’ordre de 30 %
Caractérisé sur le plan clinique par un syndrome hémorragique fonction de l’importance du déficit, associant dans la forme sévère, des hémarthroses des grosses articulations et des hématomes notamment des hématomes profonds. Sur le plan biologique,par une absence ou une anomalie du facteur VIII (Hémophile A) le plus souvent ou du facteur IX (Hémophilie B)
I. DONNEES GENERALES ET TRANSMISSION GENETIQUE
Transmission héréditaire de l'hémophilie
la transmission est récessive liée au sexe, les garçons sont atteints et les femmes sont conductrices, bien qu’elles soient cliniquement indemnes, elles peuvent présenter un déficit modéré en facteur VIII ou FIX qui peut être responsable d’hémorragies, le taux de mutation de novo est très élevé, de l’ordre de 30%
Quels sont les principes de l'hérédité?
Chaque cellule de l'organisme renferme des structures appelées chromosomes. Un chromosome est une longue chaîne d'une substance chimique appelée ADN. Cet ADN est organisé en centaines d'unités que l'on appelle les gènes et qui déterminent, par exemple, la couleur des yeux d'une personne.
Chaque cellule renferme 46 de ces chromosomes, organisés en 23 paires, dont l'une est connue sous le nom d'hétérochromosome ou chromosome sexuel, parce qu'il détermine le sexe de la personne. Dans cette paire, les femmes ont deux chromosomes X et les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.
La Figure 1 illustre le mode d'hérédité des chromosomes sexuels. La mère qui a deux chromosomes X produit un ovule renfermant un chromosome X. Le père qui a un chromosome X et un chromosome Y produit un spermatozoïde qui pourrait renfermer soit un chromosome X, soit un chromosome Y. Si le père donne son chromosome X, c'est une fille qui est conçue. S'il donne un chromosome Y, les parents auront un garçon.
Figure 1
Comment l'hémophilie se transmet-elle d'une génération à la suivante?
Les gènes responsables de la fabrication du facteur VIII et du facteur IX qui sont défectueux (mutants) dans l'hémophilie, se situent sur le chromosome X. Cela fait de l'hémophilie une maladie héréditaire liée au sexe.
La figure 2 illustre ce qui survient lorsqu'un homme hémophile a un enfant avec une femme normale.
Figure 2
Toutes les filles seront porteuses de l'hémophilie, étant donné qu'elles doivent obligatoirement recevoir de leur père le chromosome X porteur de l'hémophilie. Tous les fils seront indemnes de l'hémophilie, étant donné qu'ils héritent de leur père le chromosome Y normal.
La figure 3 montre le mode de transmission héréditaire chez un homme normal qui a un enfant avec une femme hémophile.
Figure 3
S'ils ont un fils, il court un risque de 50 % de souffrir d'hémophilie. Cela est déterminé par le chromosome X dont il hérite. S'il hérite du chromosome X normal de la mère, le garçon n'aura pas l'hémophilie. S'il hérite par contre du chromosome X mutant de la mère, il aura la maladie.
De la même façon, la fille du couple risque, dans une proportion de 50 %, d'être porteuse. Elle pourrait hériter du chromosome X normal de la mère et être elle-même normale. Par contre, elle peut hériter du chromosome X de la mère porteur de l'hémophilie et devenir porteuse à son tour.
Les porteuses peuvent-elles souffrir d'hémophilie?
Étant donné que les porteuses ont un chromosome X normal qui fabrique une certaine quantité de facteur VIII ou de facteur IX, elles sont protégées de la forme la plus grave d'hémophilie, caractérisée par un taux de facteur de coagulation inférieur à 1 %.
Par contre, on note une grande variabilité entre les taux de facteur de coagulation chez les porteuses. Elle va de taux semblables à ceux des hémophiles chez certaines porteuses, à des taux quasi-normaux chez d'autres. Cela est dû au fait que les deux chromosomes X dont l'un est porteur du gène de l'hémophilie ne fonctionnent pas autant l'un que l'autre. Si le chromosome X de l'hémophilie est fonctionnel dans la plupart des cellules, la porteuse aura un taux d'activité de facteur de coagulation très bas. De nombreuses porteuses présentent un taux de coagulation de 30 à 70 % par rapport à la normale et ne présentent habituellement pas de saignements excessifs. En revanche, certaines porteuses qui présentent un taux correspondant à moins de 30 % de la normale des taux de facteurs VIII ou IX sont considérées atteintes d'une hémophilie légère.
Dans un cas comme dans l'autre, toutes les porteuses doivent surveiller attentivement les signes du moindre saignement anormal. Mentionnons entre autres : des règles abondantes et prolongées (ménorragie); des ecchymoses (bleus) au moindre choc; de fréquents saignements de nez.
La figure 4 montre l'arbre généalogique d'un garçon hémophile né d'une mère qui n'est pas porteuse connue.
Figure 4
II. CLINIQUE
La présentation clinique est identique pour l’hémophile A ou B , les taux de facteurs IX ou VIII définissent les formes de la maladie
• Forme sévère <1 2="" br="" ou="">Forme modérée entre 2 et 5%
Forme mineur entre 5 et 30 %
La sévérité clinique est parallèle à la sévérité du déficit biologique
Les hémorragies sont habituellement provoquées par des traumatismes minimes, retardés et répétitifs, c’est la localisation du saignement qui en fait la gravité
1. Hémorragies articulaires ou hémarthroses constituent 80% des accidents hémorragiques et apparaissent dès l’âge de la marche ou après un traumatisme minime (genoux, coudes chevilles surtout,épaule,hanche et poignet) la gravité tient à leur caractère récidivant elles aboutissent progressivement à la destruction articulaire,entraînant une arthropathie hémophilique avec douleur et déformation articulaire,limitation fonctionnelle ,amyotrophie ,rétraction tendineuse,hyperplasie synoviale,lésions d’arthrose évoluée
2. les hématomes sont souvent extensifs et intéressent souvent les tissus sous cutanés et les muscles, ils sont souvent post traumatiques, l’hémophile présente souvent des ecchymoses, les hémorragies viscérales en particulier intracérébrales sont plus rares, les hématuries sont difficiles à traiter
3. Il faut se souvenir que chez les hémophiles il est proscrit de pratiquer les injections intramusculaires et il est également interdit de leur prescrire des médicaments à base d’aspirine ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
4. Dans les formes modérées ou mineurs
Le tableau hémorragique est atypique, plus discret révélé dans des situations à risque hémorragique (intervention chirurgicale ou traumatisme)
5. Cas particulier
Chez les conductrices à faible taux de facteur VIII, une symptomatologie associant des ménorragies et une tendance aux ecchymoses est fréquemment retrouvée
III. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE.
Le diagnostic biologique porte sur l’allongement du temps de céphaline activée (TCA) (le temps de saignement, la numération plaquettaire, le temps de Quick et le temps de thrombine sont normaux)
Le diagnostic est affirmé par le dosage spécifique des F VIIIc et IXc , ce dosage permet de différencier l’ hémophilie A et l’hémophilie B, de faire le diagnostic de sévérité et d’établir le pronostic à long terme.
il est a signaler que les hémophilies mineurs ne sont pas toujours détectées par le TCA , les Réactifs utilisés actuellement détectent très mal les hémophiles A dont le taux de FVIII est supérieur 30% et les hémophiles B dont le taux de FIX est supérieur à 20% chez les conductrices d’hémophilie , ou en cas d’antécédents familiaux , il est conseillé de faire le dosage des facteurs même si le TCA est normal.
· Recherche d’un inhibiteur (anticoagulant circulat ACC)
LE diagnostic d’hémophilie posé, il faut surveiller régulièrement l’apparition d’Ac anti VIII ou anti FIX chez les hémophiles substitués
· Apport de biologie moléculaire : dépistage des conductrices, diagnostic prénatal précoce
Les outils de biologie moléculaire on permis d’aborder le diagnostic direct des hémophilies A et B sévères, c'est-à-dire l’étude sur l’ADN de la lésion responsable des hémophilies.
IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
HEMOPHILIE A
Devant un syndrome hémorragique avec TCA allongé et temps de Quick normal, la maladie de Willebrand doit être évoquée.
Le dosage du facteur Willebrand est systématique devant toute baisse du facteur VIIIc
C’est une maladie les plus fréquente des maladies hémorragiques (1% de la population) transmise sur le mode autosomique dominant touchant donc aussi les filles. Le temps de saignement est classiquement allongé dans la maladie de Willebrand et non dans l’hémophilie, cependant il existe des maladies de Willebrand à temps de saignement normal.
Un autre diagnostic peut être évoqué devant une diminution du facteur VIII et l’ACC anti FVIII acquis, cette anomalie se rencontre lors des maladies auto-immunes dans le post partum ou certains traitements antibiotiques, parfois sans étiologie, l’histoire hémorragique est récente et les tests biologiques mettent en évidence un inhibiteur du facteur VIII dans le plasma
Devant un allongement du TCA, on peut évoquer un déficit en facteur XI , Le diagnostic est porté par le dosage spécifique du facteur .Les manifestations hémorragiques sont hétérogènes, sans corrélation avec le taux biologique du facteur.
HEMOPHILIE B
Dans l’avitanminose K., les autres facteurs VITK dépendants sont bas (II-VII-X), le facteur V est normal, le contexte étiologique (médicament, cholestase, malabsorption) est évocateur
Insuffisance hépatocellulaire, la plupart des facteurs de l’hémostase sont diminués
AUTRES ANOMALIES RESPONSABLES D’ALLONGEMENT DU TCA
les déficits en facteur XII ,en kallicreine et en kininogéne de haut poids moléculaire , les ACC de type lupique allongent le TCA mais ne sont pas hémorragiparres
V. TRAITEMENT
Les hémophiles ont habituellement une carte sur laquelle figure le groupe sanguin, le type d’hémophile et la recherche d’anticorps anti VIII ou anti IX
Les hémophiles sont traités par des facteurs antihémophiliques spécifiques d’origine plasmatique ou de type recombinant
L’administration répétée de ces produits peut entraîner l’apparition d’anticorps anti FVIII ou IX (ceci concernent 10 à 20 % des hémophiles sévères et certains hémophiles modérés), le traitement repose sur l’administration de F VII active ou novo seven.
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