Antibiotiques

Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne

La paroi recouvre la membrane cytoplasmique. Son composant majeur est le peptidoglycane.
La synthèse de peptidoglycane peut se décomposée en 3 phases : synthèse du précurseur par une chaîne enzymatique intracytoplasmique ; traversée de la membrane cytoplasmique à l’aide d’un transporteur lipidique ; polymérisation à la face externe de la membrane.
Les réactions de transglycolysation et de transpeptidation sont effectuées par les enzymes appelées : protéines liant les pénicillines (PLP). Ce sont les cibles de ß-lactamines et elle se situent à la face externe de la membrane cytoplasmique et n’existe pas chez les cellules eucaryotes.     

 Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne   ß-lactamines  Glycopeptides  Fosfomycine  
Inhibent la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane (la formation des ponts interpeptidiques) par blocage de la PLP. (Elles franchissent les porines des BGN). Les ß-lactamines présentent une analogie de structure avec constituant du précurseur du peptidoglycane (D-alanine-D-alanine) : substrat suicide.


Inhibiteurs de la transpeptidation. Les molécules de glycopeptide forment une interaction avec le dipeptide D-alanine-D-alanine. Le dipeptide est alors masqué d’où inhibition.  
Agit au début de la synthèse du peptidoglycane. Il inhibe une enzyme intracytoplasmique impliquées dans la synthèse du précurseur.
 
les pénicillines G, V et M sont incapables de traversés les porines, ce qui explique leur absence d’activité sur les bacilles gram-négatifs (BGN).
L’effet direct des ß-lactamines est la bactériostase ou inhibition de la croissance bactérienne. L’activité bactéricide n’est efficace que pour les bactéries en phase de croissance.
Les glycopeptides (vancomycine) sont des molécules de grosse taille ce qui explique leur absence d’action sur les bactéries gram-négatives (ne traversent pas les porines). Activité bactéricide qui est lente à apparaître.  

Antibiotiques actifs sur les membranes

Il s’agit des polymyxines (ou polypeptides) : polymyxine E ou colistine (Colimycine).
Elles ne sont actives que sur les bactéries gram négatif. leurs cibles sont les membranes lipidiques, la membrane externe d’abord puis la membrane cytoplasmique. La fixation des polymyxines va désorganiser la structure de ces membranes et les rendre perméables, ce qui aboutit à la mort rapide de la bactérie.   

Antibiotiques inhibant la synthèse ou le fonctionnement de l’ADN 

Rifampicine  Inhibition de l’ARN polymérase et donc de la transcription de l’ADN en ARNm   
Quinolones  Pénètrent dans le cytoplasme bactérien et vont agir sur leur cible : ADN-gyrase (ADN topo-isomérase). Inhibition rapide de la synthèse de l’ADN suivie rapidement par la mort de la bactérie  Sulfamides  Ce sont des inhibiteurs de la synthèse des folates (acide tétrahydrofolique). Cette inhibition a pour conséquence une diminution des nucléotides et donc un effet bactériostatique.    Triméthoprime    Nitro-imidazolés  Les dérivés réduits oxydent l’ADN, au niveau des régions riches en adénine et en thymine, ce qui aboutit à des coupures de l’ADN responsable de la mort rapide de la bactérie.     Nitrofuranes  Leur structure et leur mode d’action présente une similitude avec ceux des nitro-imidazolés (les bactéries aérobies sont capable d’effectuer la réduction).    
L’hydrophobie et la taille de la rifampicine expliquent son mauvais passage à travers la membrane externe des BGN et donc sa faible activité sur celles-ci exceptés : les Legionnella et les Brucella. C’est en revanche un antituberculeux majeur.
La rifampicine est bactériostatique et bactéricide !
Les quinolones anciens sont l’acide nalidixique (Négram) et pipémidiques (actifs essentiellement sur les entérobactéries).
La gyrase est la seule topo-isomérase bactérienne capable de surenrouler négativement l’ADN. 
L’association sulfamide + triméthoprim (cotrimoxazole) est par contre bactéricide. La voie de synthèse de l’acide tétrahydrofolique étant complètement bloqué.
Les nitro-imidazolés ont un spectre bactérien limité aux bactéries anaérobies et à certaines bactéries microaérophiles (milieu appauvrie mais non dénué d’oxygène) comme l’Helicobacter pylori et Gardnerella vaginalis. La condition nécessaire à leur activité est la réduction de leur groupement nitro- (les bactéries aérobies sont incapable de réaliser cette réduction).
Les nitrofuranes : nifuroxazide (Ercéfuryl) ; nitrofurantoïne. Ce sont des antibactériens urinaux ou intestinaux car leur diffusion systémique est nulle.  

Antibiotiques inhibant la synthèse protéique

Aminosides  La cible est surtout la sous-unité 30S du ribosome ; elle inhibe toutes les étapes de la traduction avec synthèse de protéines anormales. Activité bactéricide rapide et puissante.    Tétracyclines   Action bactériostatique en pénétrant dans la bactérie par diffusion passive et en se fixant sur les ribosomes à la S/unité 30S.   Macrolides…   Se fixent sur le ribosome à la S/unité 50S et conduit à un arrêt de l’élongation par inhibition du transfert peptique.   Phénicoles   Bactériostatique ; se fixe sur la sous-unité 50S et inhibe l’élongation en empêchant le transfert peptique.   Ac fusidique   Il bloque l’élongation et la traduction au niveau de la phase translocation des peptides.   
les aminosides sont des molécules hydrophiles, donc ils ne traversent la membrane cytoplasmique que grâce à des transporteurs dépendant de l’énergie en 2 phases (EDP). L’absence de ce transport actif chez les bactéries anaérobies strictes et les streptocoques-entérocoques explique leur résistance naturelle aux aminosides par imperméabilité. Cependant dans le cas des streptocoques l’association avec un ß-lactamine restaure leur activité.
Les tétracyclines se lient de façon réversible aux ribosomes. Ils bloquent l’étape de reconnaissance de la phase d’élongation.
Les macrolides (et les lincosanides comme le clindamycine) ont une action bactériostatique alors que les synergistine (ou strptogramines : pristinamycine) ont une action bactéricide.    

Mécanismes de résistance aux antibiotiques

résistance naturelle : par imperméabilité à certains antibiotique ; toutes les bactéries appartenant à la même espèce sont résistances. Exemple : pseudomonas (ampicilline) ; Proteus (colistine) ; Klebsiella (ampicilline) ; Anaérobies (aminosides) ; streptocoques (aminosides) ; entérobactéries (pénicilline G, M et vancomycine ; macrolides).
Résistance extra-chromosomique : (non mutationnel) elles sont fréquentes (plus de 80% des résistances acquises) ; elles sont contagieuses et se transmettent entre bactéries cohabitants. Elles peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques (polyrésistance).
La résistance plasmidique : concerne la plupart des antibiotiques. Seuls y échappent les rifamycines (rifampicine), les polypeptides (colistine) ; nitrofurane ; quinolones (acide nalidixique) et les glycopeptides. Toutes les espèces bactériennes sont concernées.
La résistance chromosomique : survient à la suite d’une mutation ; celle-ci est rare (10% des résistances), spontanée, spécifique (intéresse qu’un antibiotique ou une seule famille d’antibiotique à la fois) ; elle est stable et se transmette verticalement.        
La résistance par production de ß-lactamase est d’origine plasmidique ; pour le gonocoque, la résistance à la pénicilline G par production de pénicillinase est actuellement fréquent (60%) ; 10 à 30% de Haemophilus influenzae (par rapport à la pénicilline A) ; plus de 50% d’E. coli sont résistantes à l’ampicilline par ce mécanisme.
La modification de la cible PLP est d’origine chromosomique (surtout par transformation) ; la résistance est due par diminution de l’affinité de ces PLP ou par ( de leur production. Ce type de résistance est surtout observé chez les Staphylocoque méti-R, chez le pneumocoque (résistant à la pénicilline G) et (plus rarement) chez les entérocoques. Il s’agit de résistance mutationnelle (staphylocoque, entérocoque) ou acquise par transformation (pneumocoque).
Il existe des bactéries pour lesquelles aucune résistance à la pénicilline G n’a été retrouvé à ce jour : streptocoques du groupe A, C et G ; Treponema pallidum. 
La résistance naturelle des streptocoques vis-à-vis les aminosides est une résistance de bas niveau (les aminosides peuvent être utilisés en association à un antibiotique détruisant la paroi).
Les entérocoques présentent une résistance aux aminosides par sécrétion d’enzyme (codé par un plasmide) ( résistance de haut niveau ; l’aminoside ne doit pas être utilisé dans le traitement. Ce type de résistances aux aminosides est aussi retrouvé chez les entérobactéries productrice de BLSE (ß-lactamase à spectre étendu) et les Staphylococcus méti-R
La résistance par mutation est surtout retrouvée pour le bacille de Koch  ( association de plusieurs antibiotiques.
Les staphylocoques résistants aux macrolides ont un ARN ribosomal altéré par une enzyme appelée méthylase. La résistance inductible n’intéresse que l’érythromycine alors que la résistance constitutionnelle intéresse les macrolides, les lincosanides (clindamycine) et les synergistines.