MEDIATEURS CHIMIQUES

Introduction

Etude Analytique des médiateurs
Médiateurs cellulaires
Amines actives
Histamine
Sértonine
Les substances lipidiques
SRSA
Prostaglandine
leucotine
Thromboxane A2
Enzymes lysosomiaux et Métabolites dans PN
Dégradation des acides nucléiques
Produits dérivés des Lymphocytes (Lymphokines ,Monokines)
Autre médiateurs cellulaires
Médiateurs plasmatiques
Système des kinines
Système du complément
Système de coagulation
Interaction des les différents Médiateurs
Conclusion

MEDIATEURS CHIMIQUES

Introduction
A été défini comme un phénomène réactionnel que l’organisme méta jeu chaque fois que l’intégrité de ses constantes biologiques est menacée,Mais ,on s’interroge actuellement sur la Réaction inflammatoire ainsi ,de
nombreux chercheurs centrés sur sa cause .la biochimie y a trouvé un excellent terrain de recherche en mettant en valeur des substances particuliers intervenant au début de l’Inflammation, c’est à dire médiateurs chimiques.
Médiateurs chimiques :
Ils interviennent très précocement dans l’Inflammation, c’est à dire dans les secondes qui suivant l’agression et n’ont aucune expression morphologique, c’est en effet, une étape purement chimique, Ces médiateurs de l’Inflammation :
Ne compromettent pas réversibilité de l’Inflammation.
Sont inhibés par les drogues.
Il existe une grande variété de stimuli pouvant les engendrer et ces stimuli sont  parfois spécifiques de la réponse des médiateurs
Il agissent avec un certain temps de latence selon leur nature.
Il existe deux grands  types de médiateurs: cellulaire et plasmatique.
Médiateurs cellulaires :
Il existe grands groupes: les amines vaso-actives, les substances lipidiques, composants lysosomiaux, Produits élaborés par les lymphocytes et produits provenant de la dégradation des Ac .nucléiques.
Amines vaso-actives
Histamine
*Origine :
Découverte par Lewis en 1937, elle est libère du fait  de la dégranulation des mastocytes ou basophile,  induite par la fixation du complexe Ag- Ac, IGE à la surface de ces cellules .en faite, elle peut se rencontrer dans ts les tissus : plaquettes et pariétales de l’estomac.
Elle est formée à partir de l’histidine par action de l’histamine décarboxylase présente dans les mastocytes et les basophiles.
Elle sera stockée en majeur partie dans les granules métachromatiques dans les mastocytes ,basophiles , les plaquettes….
*libération :
Peut être libérée par les mastocytes sous l’influence de modification physico-chimiques (traumatismes, chaleur ou de nombreuse substances).
Polypeptides cycliques : polymixine B, colistine , composés de 48/80, macro –molécules (Dextran ,polyvinyl pyxolidone) des médicaments ,morphine .
 Complexe Ag –Ac ainsi que pour des sérums , toxines ,et agents tensioactifs.
Sa libération est modulée au moins en partie par l’AMPC et le Calcium intracellulaire, par les plaquettes (stimulée par l’agrégation plaquettaires après un contact avec l’ADP, la trypsine , collagène , polyester, thrombines, les complexes Ag-Ac , l’epinephrine).
De plus les amines peuvent être libères par les plaquettes , à partir d’un processus appelé « leucocyte dépendant histamin release » L.D .H.R
L’action de l’Ag sur L’Ig E à la surface des cellule entraînent la libération des « plaquettes activating factor »  PAF qui entraînent libération d’amines par les plaquettes.
*Rôle biologique :
Les actions différent selon le type du récepteur cellulaire ;au niveau de l’anse capillaire Inflammatoire : effet vaso-actif: -Histamine fixée sur le récepteur H1 des cellules des veinules post-capillaire entraînent la contraction
Histamine fixée sur le récepteur H2 des sphincters pré-capillaires entraîne une vasodilatation.
dans le déroulement des réactions inflammatoires immunes l’histamine inhibe directement la synthèse de certains lymphokines et prolifération de certains lymphocytes libérant secondairement leur suppresseur (HSF ;Histamine suppresseur factor ), L’histamine provoque une contraction des muscles lisses ,des phénomènes vx de l’Inflammation (contraction des cellules endothéliales des veinules post-capillaires). Enfin .l’histamine à faible concentration est douée d’une propriété chimioattractante pour les PNE ,et à forte dose , elle diminue les chimiotactismes des éosinophiles, basophiles et neutrophiles par augmentation du taux d’AMPc intracellulaire.
*Dégradation de l’histamine :
Durée d’action brève , rapidement catabolisée selon 02 voies :
Voie accessoire par les PNN,et PNE,
Voie principale par les macrophages, mononuclés .
Sérotonine ou la 5-Hydroxytamine :
Isolée du sérum ;d’où son nom , C’est une amine biogène qui comme l’histamine stimule les FML ,des vx et des muscles , elle est retrouvée en quantité importante dans la muqueuse digestive ,au niveau du SNC et les plaquettes , de plus, les mastocytes et les basophiles la contiennent de les même granules que l’Histamine .
*Biosynthèse :
Elle est synthétisée à partir du tryptophane sous l’influence d’une enzyme appelée tryptophane 5 hydroxylase au niveau des cellules du tube digestif ,SNC, plaquette peuvent la stocker mais non la synthétisée.
*Catabolisme :
peut être oxydé ou acétyle, aussi elle peut subir des modifications de noyau indole donnant des dérivés méthyles et glucuro-sulfuroconjugués.
*Rôles dans l’Inflammation :
Elle entraîne une augmentation des phénomènes de perméabilité vasculaire par contact des cellules éosinophiles post capillaires entraînant une disjonction entre ces cellules = fuite plasmatique également ,elle est libérée dans les réaction d’hypersensibilité immédiate à partir des plaquettes.

les substances lipidiques :

SRSA : « Slow reactiving substances of anaphylaxie » :
Ont été isolées en 1938, ont été expérimenté sur le cochon d’inde et le chat ,chez qui elle provoque une contraction plus lente et plus prolongée de certains muscles que l’histamine,
D’autre part , elle entraîne une dilatation vasculaire mais ne semble pas avoir de rôle chimiotactique.
Prostaglandines :
Longtemps confondus avec le SRSA, il s’est avéré que les substances actives dérivent d’acide gras insaturés : Acide arachidonique et se présente dans tous les tissus des mammifères.

*Structure :

Constituent une famille chimique homogène dont la structure de base est un acide gras à 20 carbone saturé contenant un noyau penton : acide gras prostanoique , on  en distingue plusieurs groupes de prostaglandine  : A,B,C,D,E,F
*Biosynthèse :  Elle provienne de deux acides gras essentiels
acide : dinomogamma alinolénique
acide : arachidonique
Activité :  Elle existe a peu prés dans tous les tissus, leur activité a été détecté dans les exsudats inflammatoires . elles sont élaborées par des neutrophiles , les phagocytes par des cellules sensibilisées à certains antigènes (PGE2). Elles entraînent une augmentation de la perméabilité locale , soit par action directe en libérant l’histamine par des mastocytes , soit en agissant directement sur les vaisseaux.
D’autres PG ( E,.I ) pourrait attiré les neutrophiles d’ou effet chimiotactique on leur attribuant également d’autres effets : dilatation des artérioles, douleurs, fièvre. Il faut également d’autres PG à effet strictement opposé , qui seraient capable de corriger certaines troubles Im° ( troubles de phagocytes , troubles de libération médiateurs par les mastocytes). Elles pourraient intervenir dans les R° HSI, et corriger les troubles de la libération des enzymes lysosomiaux par les neutrophiles durant la phagocytes. Elles  agiront en activant un enzymes nécessaire à la transformation d’ATP.
Plus récemment , il a été trouvé que les corticoïdes et  les corticostéroïdes inhibent la libération de PG mais pas leur synthèse

 c- Les leucotriénes : dérivent de l’AC .arachidonique.

* Origine : Mastocyte, macrophage, PNN et PNE, lymphocytes, et les plaquettes.
D’après SAMNELSON et Auster , ce système les plus puissant inducteurs de l’Im°.
* Effets biologique : Contraction des FML, des vx, broncho- constriction de la perméabilité vx. Stimulent l’action des macrophages en particulier leur synthèse de thromboxane et de prostaglandine.
Elles représentent de puissant facteurs d’amplification et préventions immuns. et non immuns
d- Thromboxanes A2 : synthèse dans les territoire extra cellulaires du foyer Inflammatoires par les macrophages, PN et mastocytes actives, plaquettes.
Effet biologiques :  dégranulation plaquettaire, vasoconstriction veinulaire.
.  Enzymes lysosomiaux : 
Libérés en particulier par les PN neutrophiles mais aussi par d’autres plaquettes.
Protéases cationiques :augmente la vasodilatations par dégradation du mastocytes. Action chimiotactique vis avis des neutrophiles et des phagocytes mononuclés
Protéases acides : provoquent la digestion interactif des particuliers phagocytes. Libération des kinines par les protéines plasmatiques.
Protéases neutres : ont un rôle important probable dans le formation d’abcès ,dans les phénomènes d’ARTHUS, des artérites et peut être dans les emphysèmes pulmonaires, ou elle provoque une dégradation  du collagène, de la membrane rénale, du cartilage, de la fibrine te des Fibres .élastiques. De plus, elles agiraient également sur les fractions C5 et C3, cette action pathologique serait liée à un déficit en un inhibiteur  de ces protéines l’alpha antitrypsine qui chez un sujet normal joue un rôle dans la limitation des lésions T Im°.
Les enzymes peuvent agir de contre façon :
Par action cytotoxique dû à la toxicité de l’enzyme lui même ou la rupture du phagosome.
Par libération de substance toxiques pendant la phagocytes.

  4)Produits Dégradation des acides nucléiques

                       5)Produits dérivées des lymphocytes :

Les lymphocytes sont capable de sécréter des substances lymphokines libérées in vitro quand le lymphocyte est sensibilisée à un agent spécifique.
a- MMIF : “  Macrophage migration inhibitory factor”.
Provoque une inhibition migratoire des macrophages et leurs agrégation et activation de la phagocytose.
b- MFF : « Facteur fusionnant les macrophages » :
Ils contribuent à la formation des cellules géantes.
c- MAF : « Facteur armant les macrophages » : 
Il semble que selon la l’influence de ces facteurs, les germes sont rapidement détruits.
d- Facteur de transfert.
e- Facteur chimiotactique :
En particulier pour les éosinophiles, basophiles et surtout les neutrophiles.
f- Facteur lymphotoxique :
Responsable de la cylotoxicité non spécifique pour les autres cellules et qui pourrait expliqué la nécrose.
g- La skin réactif factor :
Responsable d’un R° d’HS.
h- LNPF: « Lymph mode permeability factor » : 
HS la perméabilité vx, LNPF le nombre de leucocytes, responsable de dépôts fibrinoides.
Son rôle de Im° est ma connu.
6)       Autres médiateurs actifs:
Substance pyrogènes responsable de la T°  du corps.
Des facteurs intervenant dans la granulopoièse   et dans la leucocytose qui provoque la libération de PN matures dans le sang.
Facteur C3 qui également est un facteur mobilisant les leucocytes.
Des substances neurotensives qui provoque un facteur de perméabilité vx, une vx dilatation, hypotension, contraction des muscles lisses.

      B) les médiateurs plasmatiques : on distingue trois grands types                                                                                                     

1) Système des Kinines : ( Bradykinines )

Il s’agit de polypeptides existant  à l’état inactif dans le plasma  ( Kininogéne I, II, III ) transformées en substance active grâce à la Kallicréine qui vient elle même de la près Kallicréine activer par le facteur XII et la GPF ( Globuline perméabilité factor, qui provient également du facteur XII ). Ces kinines interviennent surtout dans l’hypersensibilité et agisse à petite dose. Ce système puissant agent vasoactifs.
       Leurs principales caractéristiques : .
Contraction lente de certains FML in vitro .
Dilatation des vx in vivo ce qui entraîne une hypotension.
La douleur si on l’injecte à la peau.
L’augmentation de la perméabilité vx.
Absence d’effets chimiotactique.
* Cependant, il faut remarquer que les activateurs de la Kallicréine et de la plasminogéne ont une activité chimiotactique  pour les neutrophiles et les phagocytes mononuclées . La Kallicréine serait aussi chimiotactique pour les basophiles.

2)Système du complément :

Le système du globuline plasmatiques qui se trouve à l’état inactif dans la plasma est pourrait être activer en présence du complexe Ag –Ac. Il existe aussi une activation directe à partir de la fraction C3 par le facteur de Hogemann  et par la plasmine ( voir schéma ) ; ce système du complément intervient tout au long du processus Im°. Il présente 03 grandes propriétés : complément de la perméabilité vx grâce à la anaphyla- toxines  de l’agent libérateur d’histamine : il s’agit des fractions C3 et C5. Cette anaphylatoxie érythème et une dilatation vx.
Effet chimiotactique par l’intermédiaire des fractions C3 et C5, ils attirent les PN ainsi que d’autres leucocytes.
Le système du complément intervient également dans processus phagocytose

 3)Système de coagulation

il s’agit d’un autre groupe de protéines plasmatiques qui peuvent être activé par le facteur deHagemann

fibrinopeptide    fibrinogène    fibrine    système fibrinolytique

Au total il existe une inter relation très étroite entre ces trois systèmes plasmatiques
Les facteurs de coagulation agissent sur le système du complément.  La composante clé est la plasmine qui a quatre effets
-Digestion du fibrinogène et de la fibrine (fibrinolyse)
-Activation du facteur de Hagemann qui va activer les système de quinine
-Activation du complément
-Clivage duC3
C’est pourquoi, qu’il semble qu’un défaut d’un de ces système puissent entraîner une anomalie des autres systèmes

       IV- Conclusion :

L’étude des médiateurs chimiques de l’inflammation est en plein essor, on progresse sans cesse dans leurs croissance, celle de leurs mode d’action et de leurs interaction mutuelle
Cette étude est a la base de toute la pharmacologie et de la thérapeutique du processus inflammatoire
Les différents médiateurs provoquent une dilatation vasculaire par les quinines, les amines vaso actives et ou les prostaglandines
L’infiltration leucocytaire est sous le control du système du complément en particulier C5
Le dommage tissulaire est lié aux propriétés des enzymes protéolytiques libérés par les neutrophiles